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EGFR突变与肺癌治疗

文章编辑:【bv伟德官网app舒适医疗网】发布日期:2017-03-16 17:20:47

       驱动基因研究的进展为抗bv伟德官网app全身治疗带来了革命性变化,随着bv伟德官网app个体化治疗理念的提倡、分子检测技术的进步和靶向治疗药物的不断推出,精准医学将贯穿于bv伟德官网app诊断及治疗的整个过程中。

表皮生长因子受体(epithelialgrowth factor receptor, EGFR)为最常见的驱动基因,约50%的中国非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者存在EGFR基因突变,其最常见的突变类型是19外显子缺失突变(19del)和21外显子L858R点突变,占所有EGFR突变人群的90%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitor, TKI)作为治疗NSCLC最常用的靶向药物,取得了突破性进展,第一代和第二代EGFR-TKI治疗已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗。遗憾的是,几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者最终均产生获得性耐药。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M),从而改变了三磷酸腺苷的亲和性,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。

       第2代EGFR-TKI(来那替尼、达克替尼)正作为一线治疗药物用于临床试验以克服获得性耐药并提高疗效。已有随机Ⅱ期临床试验证实,与安慰剂和厄洛替尼相比,达克替尼虽未能有效改善患者的总生存期,但是却显著延长了患者的PFS,并提高了患者的RR。其他第3代EGFR-TKI 如Rociletinib(CO-1686)经过前期实验已经有初步的证据表明能够改善药物的不良反应及T790M突变所导致的获得性耐药问题。

第二代EGFR-TKI为不可逆性,具有多个作用靶点,虽然在临床前试验中可以抑制T790M,但其对野生型EGFR也有一定的结合力而引起相关毒性,因此在临床试验中无法达到抑制EGFR T790M需要的足够药物剂量。第三代EGFR-TKI为不可逆的选择性TKI,致力于克服T790M介导的药物抵抗,显示出了令人鼓舞的疗效,同时对EGFR敏感突变亦有抑制作用,有望成为一线治疗的选择。主要药物有osimertinib(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、lmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273。

 

一、第三代EGFR-TKI的应用及研究现状

1.克服T790M耐药:

AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI药物,可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变,对野生型受体没有明显的抑制作用,因此不良反应较轻。多中心、单臂Ⅰ期试验数据显示,第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展后,T790M突变阳性的患者接受AZD9291治疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)为61%,疾病控制率(disease controlrate, DCR)为95%,中位无进展生存时间(progression-freesurvival, PFS)为9.6个月;T790M阴性的患者,ORR和DCR分别为21%和61%,PFS为2.8个月。常见不良反应为腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心(22%)、食欲减低(21%),因不良反应致减量和停药的比例分别为6%和7%。AURAⅠ期剂量扩大研究(P1)中,第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展后,63例T790M突变阳性的晚期NSCLC患者接受AZD9291治疗的ORR为71%,中位缓解持续时间(duration of response, DoR)为9.6个月,中位PFS为9.7个月。AURA扩展研究和AURA2研究的Pool分析(P2)中,411例患者独立评审的ORR为66%,中位DoR为12.5个月,中位PFS为11.0个月。P1和P2研究汇总最常见的不良反应为皮疹(3度以上分别为2%和<1%)和腹泻(3度以上分别为2%和<1%)。P2研究结果验证了P1研究,AZD9291在经过TKI治疗的T790M阳性的晚期NSCLC患者中疗效好,安全性可控。基于此,美国食品药品管理局(FDA)批准AZD9291用于EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性的晚期NSCLC。目前正在进行的AURA3研究是一项Ⅲ期随机对照试验。试验设计为AZD9291与含铂两药化疗对比,二线治疗一线EGFR-TKI治疗后进展的、T790M突变的、化疗初治的晚期NSCLC患者,主要研究终点是PFS。 

CO1686是针对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的不可逆性第三代EGFR-TKI。Ⅰ~Ⅱ期TIGER-X研究中,130例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后接受CO1686治疗,其中57例口服游离型CO-1686(150mg、1次/d至900 mg、2次/d),73例口服氢溴酸结合型CO-1686(500~1 000 mg、2次/d)。结果显示,46例T790M阳性患者的ORR为59%,DCR为93%,17例T790M阴性患者的ORR为29%,DCR为59%,两组PFS分别为13.1和5.6个月。未出现最大耐受剂量,常见的不良反应为高血糖(47%)、恶心(35%)、乏力(24%)、腹泻(22%)和QT间期延长(12%)。唯一的剂量限制性毒性为高血糖,通过减低研究药物剂量及增加一种口服降糖药,该毒性可控,并未出现因此毒性中断治疗事件。目前正在进行Ⅲ期TIGER-3研究(NCT02322281),在EGFR突变阳性经EGFR-TKI及双药化疗后进展的晚期NSCLC患者中评估CO1686对比单药化疗的效果。

HM61713为另一个第三代EGFR-TKI。Ⅰ~Ⅱ期研究显示,HM61713的最大耐受剂量为800 mg、1次/d; 300 mg组和800 mg组的ORR分别为29.1%和54.8%,800 mg组腹泻发生率高于300 mg组,分别为42%和23%,均为1、2级。Ⅱ期研究进一步在76例既往接受EGFR-TKI(无论是否接受系统性治疗)进展后T790M阳性的患者中评估800mg、1次/d剂量。结果显示,ORR为62%,DCR为91%;主要不良反应为腹泻(55%)、皮疹(38%)、恶心(37%)和皮肤瘙痒(36%),9例(12%)患者出现严重不良反应[4]。基于该研究结果,HM61713于2016年5月17日在韩国获得批准,用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者。这也是韩国批准的第一个治疗T790M突变的肺癌靶向药物。EGF816、ASP8273等其他第三代EGFR-TKI在Ⅰ~Ⅱ期研究中亦显示出较好疗效 

2.一线治疗:

使用高灵敏度方法检测,在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中,EGFR T790M突变率达40%,且为预后差的指标。而且治疗后的bv伟德官网app异质性更明显,使得后续治疗变得更加棘手。因此,第三代EGFR-TKI用于一线治疗能否带来更好的疗效,是临床非常关注的问题。AZD9291(80 mg/d或160 mg/d)一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期扩大队列的研究中,随访16.6个月,DCR为98%,ORR为77%,中位PFS达19.3个月,中位DoR未达到。5例初始携带T790M突变的患者,最佳疗效均达到部分缓解(partial response, PR),DoR达到12.2~20.7个月。因AE导致的减量事件在80 mg组和160mg组分别为10%(3/30)和47%(14/30)。3度及以上不良反应有腹泻、口腔炎、甲沟炎和恶心。该研究显示,AZD9291一线治疗EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC患者安全有效。AZD9291在一线治疗中的地位,我们期待其与吉非替尼/厄洛替尼头对头比较的Ⅲ期研究FLAURA(NCT02296125)的结果予以验证。此外,Ⅱ~Ⅲ期研究TIGER-1(NCT02186301)旨在评估CO1686对比厄洛替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗中的作用,亦有Ⅱ期单臂研究(NCT02444819)评估HM61713在初治EGFR突变晚期NSCLC中的作用。

3.中枢神经系统(central nervous system, CNS)转移:

对AURA及AURA2的411例患者进行分析显示,CNS转移发生率为39%,伴有CNS转移和无CNS转移的ORR分别为56%和64%,表明AZD9291对CNS转移有较好疗效。正在进行的Ⅰ期BLOOM研究(NCT02228369)评估AZD9291治疗软脑膜转移及脑转移的效果。CO1686治疗CNS转移获得41%的ORR[4]。这些可喜的结果均有待大规模随机研究的验证。

 

二、第三代EGFR-TKI耐药机制

1EGFR基因3次突变:

虽然第三代EGFR-TKI针对T790M突变患者获得了很好疗效,但同样会产生耐药。2015年5月,Thress等首次在Nature上发表文章指出,获得性EGFR C797S突变是导致AZD9291耐药的机制之一。研究提出了AZD9291耐药时会出现3种分子亚型:(1)获得性C797S突变以及仍然存在EGFR敏感突变和T790M突变(40%);(2)继续存在T790M突变以及EGFR敏感突变,无获得性C797S突变(33%);(3)仍然存在EGFR敏感突变,但是T790M突变消失以及无获得性C797S突变(27%)。AURA研究中,通过微滴式数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)及二代测序法(nextgeneration sequence, NGS)技术探索AZD9291获得性耐药机制。结果显示,22%的患者(15例)检测出C797S,并检测出T790M。与L858R突变相比,C797S在19外显子突变患者中更常见(30%和8%,P=0.06);48%(32例)的EGFR-TKI敏感突变患者血浆中未检测到T790M,提示存在其他耐药机制。随后的研究显示,C797S同样是HM61713和CO1686的耐药机制之一。但第三代EGFR-TKI耐药的C797S发生率不同,在AZD9291中占32%,而在CO1686中仅占2%,提示第三代TKI耐药机制可能不尽相同。此外,体外实验中还发现了EGFR L844V和L718Q突变存在于CO1686和WZ4002耐药细胞,而在AZD9291耐药细胞中未见,敏感突变合并这两种突变对吉非替尼和阿法替尼敏感,但这两种突变尚未在患者中发现。Chabon等对43例来自TIGER-X和TIGER-2研究CO1686治疗后进展的NSCLC患者采用CAPP-Seq ctDNA分析,在65%的患者中发现了耐药机制,发现了CO1686新的耐药突变EGFR L798I,并已在细胞实验中证实L798I可导致第二、第三代EGFR-TKI耐药。

2.旁路信号激活:

临床前研究显示,AZD9291获得性耐药与RAS信号通路激活有关,包括NRAS基因E63K突变,野生型NRAS及KRAS扩增。TIGER研究中,21%的患者存在多种耐药机制,涉及9个基因,其中MET扩增是发生率最高的CO1686耐药机制。其他的耐药机制还包括HER2扩增、BRAF V600E突变、PIK3CA E545K突变

3.表型改变:

Walter报道,CO1686获得性耐药与上皮-间质转化及对AKT抑制剂的敏感性增加有关。Ham等在AZD9291 Ⅰ期临床研究的2例耐药患者中发现小细胞转化。1例L858R突变仍然存在,但T790M突变消失。1例19DEL和T790M同时存在。2例患者接受依托泊苷联合卡铂化疗后bv伟德官网app均明显缩小,提示小细胞转化可能为第三代EGFR-TKI耐药机制。

 

三、第三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择

1.改用第四代EGFR-TKI

EAI045是EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂,通过与酶分子中的别构部位结合,使酪氨酸激酶分子构象改变,从而抑制酶促反应。EAI045对EGFR非对称二聚体的两个亚单位效能不同,无法抑制二聚化介导的信号激活,在体外细胞模型中无法有效降低细胞增殖,仅降低EGFR磷酸化水平。EAI045单药抑制作用弱,联合cetuximab在鼠肺癌模型中可使bv伟德官网app缓解,EAI045联合cetuximab对L858R/T790M有效,而对19del/T790M无抑制作用,研究者将这一现象称为突变特异性。对于别构抑制剂而言,19del和L858R的差异主要源于L858R可以扩大酪氨酸激酶的别构域,而19del阻碍了酶分子别构域的打开。这些数据仅局限于实验室,能否转化成临床获益仍需要进一步研究。 

2.改用另一种第三代EGFR-TKI

Sequist报道,6例CO1686耐药后直接进行AZD9291治疗的患者均达到了PR或SD,3例CO1686治疗过程中CNS进展的患者接受AZD9291治疗后CNS病灶控制良好。提示CO1686耐药可能是由于靶向抑制不完全,AZD9291可逆转这种耐药,包括CNS进展。 

3.重新用第一代EGFR-TKI

C797S与T790M突变是否在同一等位基因具有重要的生物学意义。19 del/C797S突变型,第一代和第二代TKI有抑制作用;C797S和T790M突变在不同等位基因时,第一代TKI联合第三代TKI有抑制作用;C797S和T790M在同一等位基因时,所有TKI均无抑制作用 

4.联合治疗:

根据耐药机制选择联合药物:细胞实验证明,AZD9291联合MEK抑制剂selumetinib可延缓耐药的出现。在AZD9291耐药动物模型中,AZD9291联合selumetinib可使bv伟德官网app缩小。AZD9291联合selumetinib治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。在免疫治疗如火如荼的今天,第三代EGFR-TKI联合免疫检查点抑制剂有望成为不错的选择,Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示,AZD9291联合durvalumab(MEDI4736)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的ORR。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。

 

随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展,NSCLC的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。第三代TKI的最佳应用时间及应用方式值得进一步探讨,我们期待其与第一代TKI头对头比较的Ⅲ期研究及联合治疗的研究结果。第三代EGFR-TKI在T790M阴性NSCLC患者中仍可获得21%~29%的ORR及60%左右的DCR,提示存在针对其他耐药机制的可能性,可以进一步加以研究。EGFR-TKI耐药后再耐药使得再活检至关重要,组织活检无疑会带来创伤,因此侵袭性小的液体活检是未来的发展方向。

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