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肺癌精准治疗的提升

文章编辑:【bv伟德官网app舒适医疗网】发布日期:2017-03-15 14:46:56

目前,我国每年新发肺癌约50万,到2025年预计每年将有100万新发肺癌患者。近30年来,我国肺癌死亡率上升了465%。肺癌是我国发病率最高的恶性bv伟德官网app,也是恶性bv伟德官网app死因之首,严重威胁着人民群众的健康,摆在临床医师特别是bv伟德官网app医师面前的任务极其繁重和艰巨。近年来,分子病理指导下的靶向治疗作为一项极具潜力的新方法已逐渐成为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床标准治疗的一部分,与传统化疗相比,具有明显的优越性。对晚期肺癌活检组织的分子病理检查(突变基因检测)正逐渐成为常规和最佳个体化治疗的重要依据,驱动基因突变患者首选靶向治疗已经得到学者的广泛认可。 

一、肺癌的精准治疗

许多肺癌患者在确诊时就已经有转移。几十年来,尽管有很多缺点,细胞毒药物一直是延长生存唯一有效的治疗手段。40多年以来,经历了大浪淘沙的临床研究及多中心临床试验,奠定了目前以第三代含铂二联化疗为基础的内科治疗策略。2015年1月美国总统奥巴马首次提出"精准医疗计划" ,该计划旨在通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对疾病进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用,精确寻找疾病的原因和研发治疗的靶点药物,达到对疾病的精确诊断和精准治疗。

21世纪初,第一代EGFRTKI吉非替尼引领了肺癌分子靶向治疗的发展。吉非替尼在EGFR突变患者中疗效良好,但是EGFR突变很少同时伴有KRAS突变,研究者们开始寻找除了EGFR和KRAS突变之外其他的突变驱动基因。很快,尤其是在肺腺癌中,找到了一些其他的突变靶点,例如ALK转位,HER2(也叫做ERBB2)和BRAF突变,MET剪接位点突变以及ROS1,RET和其他转位。与此同时,研究者和制药厂也在努力开发新的分子靶向药物。针对肺癌EGFR突变或ALK转位的第二代或第三代抑制剂也已开发出来,有些能够克服耐药突变,有些药效更强,有些能够穿过血脑屏障。而对于其他少数突变,许多小型临床试验或病例报告也表明,分子靶向治疗是有效的。另外,还有针对某些能促使癌症细胞增殖和生存的重要基因的靶向药物。其中包括EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和necitumumab,以及一些VEGF或VEGFR受体抑制剂。这些药物没有像针对驱动基因突变的靶向药物那样惊人的响应率,但是有些药物在3期试验中能够显著延长总生存期。此外还有抑制免疫检查点的靶向药物。这些药物能够通过抑制bv伟德官网app细胞降低免疫反应的通路,使宿主的免疫细胞攻击bv伟德官网app细胞。免疫疗法也可延长患者的临床获益,特别是初治的患者。

EGFR突变

晚期肺癌靶向治疗的研究正是走过了这样一个历程。2004年开始了阻断bv伟德官网app生长信号传导途径的分子靶向治疗探索,最初表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)吉非替尼治疗晚期NSCLC的研究显示,EGFR-TKI的临床获益人群为腺癌、不吸烟的亚裔女性。随后,Paez等和Lynch等分别报道,这些临床特征所关联的EGFR突变与疗效密切相关,可预测吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效。经过多年来国内外一系列临床研究,已经积累了充分的循证医学证据,EGFR突变的患者如果首选EGFR-TKI(吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼)治疗,其中位生存时间超过23个月。

许多大型的3期临床试验已经证实,一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者时,EGFR TKI因其高效低毒以及更好的生活质量,比细胞毒药物要更有优势。因此,几乎所有的指南都推荐EGFR突变的患者一线使用TKI.EGFR TKI药物之间的头对头比较研究也正在进行。尽管LUX-lung 7的2b期结果显示在EGFR突变阳性初治的患者,阿法替尼比吉非替尼显著延长中位PFS,但是,药物的选择需要基于各种因素,例如PS评分,不良反应的情况等(例如,吉非替尼肝毒性更常见,而阿法替尼腹泻和皮疹则更多见)。

为了增强EGFR TKI的疗效,研究者们也在探索TKI与细胞毒或贝伐单抗联用。临床试验表明,厄罗替尼联合贝伐单抗治疗EGFR阳性的NSCLC患者,较厄罗替尼单药可显著改善PFS,使得欧洲药物管理局(EMA)很快批准了这个联合方案。

ALK转位

ALK基因能被转位激活,在NSCLC患者中占3%-5%。克唑替尼是一种靶向ALK,MET和ROS1的TKI,在克唑替尼VS标准化疗一线或二线治疗ALK阳性肺癌的两项独立的随机试验中,克唑替尼组都能显著延长PFS,使得FDA,EMA和日本都批准其在一线二线的临床应用。但是克唑替尼在ALK融合基因的NSCLC患者中也有不可避免的耐药情况发生。主要的耐药机制是ALK次级突变,包括1151Tins,Leu1152Arg,Cys1156Tyr, Ile1171Thr,Phe1174Leu,Val1180Leu,Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, 和 Gly1296Ala突变。为了克服这些次级突变,研究者们开发出了一些新的ALK抑制剂,包括ceritinib,alectinib,brigatinib, X-396, 和 lorlatinib,这些药物相比克唑替尼特异性更强(例如,对MET和ROS1没有抑制作用)。

ROS1转位

1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色体重排,腺癌,年轻及不吸烟患者最常见。最近,FDA批准克唑替尼治疗ROS-1阳性的NSCLC患者。试验表明,50位化疗经治的ROS-1阳性患者中,72%对克唑替尼响应,中位生存期19.2个月。一些ROS1抑制剂正在评估当中,包括ceritinib, cabozantinib,entrectinib , 和lorlatinib。一个病例研究报道ceritinib对克唑替尼治疗后进展的ROS1阳性患者具有抗bv伟德官网app活性。

MET扩增或突变

MET信号能被扩增或MET受体基因14外显子突变激活。14外显子接合突变在肺癌人群中占大约3%,扩增占1%-2%,尤其是那些没有其他突变的患者。MET扩增和过表达可能导致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展。目前在研的MET抑制剂包括INC280, MGCD265和 volitini等。

临床针对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)和ROS1的靶向药物是克唑替尼,该药物也是Met基因的抑制剂。研究显示,60%以上ALK-棘皮动物微管结合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4)阳性的肺癌患者,采用克唑替尼进行治疗时可维持病情稳定,效果好的甚至可诱导bv伟德官网app萎缩,这些阳性患者的中位无进展生存时间(progression free survival, PFS)约为8~10个月。而传统化疗方法的客观反应率(objective response rate, ORR)仅为20%,PFS也只有2~3个月。此外,克唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中疗效显著,ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克唑替尼治疗的ORR为72%,疗效持续的中位时间为17.6个月,比ALK重排阳性的患者更长。新近的报告显示,EGFR敏感突变及ALK-EML4融合突变的晚期NSCLC采用以分子靶向为主的多学科综合治疗,中位生存时间达到3.4年。驱动基因检测指导肺癌精准治疗已经成为21世纪肺癌临床研究的最重大成果,也成为今天bv伟德官网app精准医学的典范。

BRAF突变

BRAF是KRAS通路下游重要的信号分子,可激活MAP激酶通路。大约2%的NSCLC患者有BRAF突变,主要是吸烟的腺癌患者。有一半的BRAF突变是BRAF V600E突变。Dabrafenib和其他BRAF抑制剂可引起RAS信号的补偿性增加。因此,黑色素瘤和肺癌的相关研究通常将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用。

HER2突变

HER2突变在NSCLCs中占到1%-2%,主要是在女性,不吸烟以及腺癌患者中多见。多数HER2突变是20外显子框移。回顾性分析显示HER2阳性患者的疾病控制率可达到非常高的水平(曲妥珠单抗为基础的治疗DCR有93%,阿法替尼达到了100%)

KRAS突变

KRAS突变是最常见的驱动基因改变,最常见于腺癌,尤其是亚洲的不吸烟人群中。但是多数靶向该基因的药物却疗效甚微。但这其中,口服MEK抑制剂selumetinib却是个例外。Selumetinib联合多西他赛对照安慰剂联合多西他赛,可显著改善疗经治的KRAS突变阳性NSCLC患者的PFS(5.3个月VS2.1个月 ,P=0.014),MEK抑制剂的临床活性还要等待正在进行的3期试验的结果。

NTRK转位

NTRK1转位是NSCLCs的一种罕见驱动突变。一项研究表明1378名患者中仅发现了一例。

EGFR单克隆抗体

EGFR信号通路在肺癌形成过程中有着重要的作用,即使没有EGFR突变的肺癌中也是一样。基因扩增以及自分泌和旁分泌刺激导致的EGFR过表达和激活常见于鳞癌中。EGFR单克隆抗体cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有临床研究,necitumumab联合吉西他滨/顺铂 VS 吉西他滨/顺铂一线治疗晚期鳞癌患者的一项研究中,necitumumab组改善了OS,因此获得FDA的批准治疗晚期肺鳞癌。

抗血管生成药物

血管生成在bv伟德官网app发生发展进程中非常重要。VEGF是主要的调节因子,VEGF表达增强与预后差相关。VEGF抗体贝伐单抗与细胞毒药物联合可有显著获益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中,VEGFR抗体ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂ninedanib与多西他赛联用时,相比多西他赛单药组,均可改善PFS和OS。

免疫检查点抑制剂

近年来,免疫治疗在NSCLC中显得越来越重要。PD-1单克隆抗体(nivolumab,  pembrolizumab)和配体PD-L1抗体((atezolizumab,durvalumab,avelumab)都在进行临床研究中,其中nivolumab,  pembrolizumab已被FDA及EMA批准治疗化疗经治的晚期非小细胞肺癌。

二、耐药问题

对于携带特定EGFR突变的肺癌患者,吉非替尼等第一代靶向药物无疑是患者的福音,遗憾的是治疗过程中总是不可避免地产生耐药性。耐药性产生的机制有很多,包括:(1)EGFR的20号外显子二次突变T790M;(2)癌基因MET或人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)扩增;(3)KRAS基因突变;(4)酪氨酸受体激酶(如AXL)和胞外信号调节激酶(如ERK)的活化;(5)核转录因子κB(nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)或白细胞介素6受体的活化激活了STAT3通路。其中最常见的是EGFR的T790M突变,约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。

针对EGFR-TKI耐药而设计的新药AZD9291(商品名tagrisso)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI,能同时对付NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。2015年11月13日,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)通过快速通道批准了口服新药AZD9291正式上市。FDA批准AZD9291是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据(AURA扩展研究和AURA2)。这两项研究证实了AZD9291在411例EGFR-TKI治疗后进展出现EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有疗效,ORR为59%(95% CI为54%~64%),其中ORR是bv伟德官网app收缩的评价指标。在一项63例患者参与的支持性Ⅰ期研究中,ORR为51%,中位应答时间为12.4个月。

TIGER-X研究是对另一个第三代EGFR-TKI药物rociletinib(CO-1686)进行的Ⅰ~Ⅱ期临床研究,共入组既往接受了EGFR-TKI治疗后疾病进展(progressive disease,PD)、T790M突变阳性的晚期或复发NSCLC患者456例,部分患者具有配对的血浆标本。结果显示,对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者,推荐剂量(500 mg,2次/d)下,rociletinib具有良好的活性和耐受性,ORR为60%,DCR为90%,3级高血糖发生率为17%,因不良事件终止治疗发生率为2.5%。所有患者的中位PFS为8.0个月,无脑转移的患者中位PFS为10.3个月。同时研究发现,血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法,血浆T790M突变阳性患者的ORR为57%。由于rociletinib的安全性原因,在2016年其Ⅲ期临床研究被美国FDA叫停。

BI1482694也是一个抗EGFR-TKI耐药(T790M突变)的新药,近日被美国FDA授予靶向EGFR的TKI突破性疗法认定。针对BI1482694的早期临床试验显示,ORR达到62%,而中位缓解时间尚未得出。目前,勃林格正在开展针对EGFRT790M突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验,预计2017年将会进行Ⅲ期临床试验。

NP28673研究是一项评估alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的临床试验,共纳入138例符合入组标准的患者。最终结果显示,alectinib治疗克唑替尼耐药患者的缓解率为50%,缓解持续时间为11.2个月,中位PFS为8.9个月。具有脑转移的患者疾病控制率达83%,所有脑转移患者转移灶完全缓解率为27.4%,初治脑转移患者脑转移灶完全缓解率为43.5%。alectinib的安全性与耐受性良好,3~4级不良事件发生率<5%,8%的患者因不良反应终止治疗。因其出色的疗效和安全性,alectinib获得美国FDA绿色通道审批上市。

从以上新药研究及临床应用的历程中可以看出,针对靶向治疗的耐药机制进行精准诊断仍然是重中之重,只有了解了靶向治疗耐药的机制,才能够有针对性地进行精准的靶向治疗。

三、肺癌精准医学的创新研究

精准医学不仅涉及到内科治疗水平的提高,甚至可以影响新药研究的成功与否。最新的肺癌免疫治疗药物PD-1单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab就是生动的案例。美国FDA批准nivolumab用于晚期转移鳞状细胞NSCLC二线治疗基于两项临床研究,Ⅱ期临床试验CheckMate-063和Ⅲ期临床试验CheckMate-017。在CheckMate-063试验中,患者应用nivolumab治疗后,11个月的随访显示,ORR为15%,1年生存率为41%,中位OS为8.2个月。CheckMate-017试验表明,与多西他赛相比,nivolumab可以延长鳞状细胞NSCLC患者的OS,nivolumab治疗的ORR为20%,多西他赛为9%。这两项临床试验表明,nivolumab的确可以改善转移的晚期鳞状NSCLC患者的生存时间,但其ORR大约在15%~20%左右。

KEYNOTE-010研究是对pembrolizumab进行的临床试验,同样是针对晚期NSCLC的二线治疗。该研究以PDL-1表达阳性率50%作为界值进行亚组分析,在PDL-1表达阳性率≥50%亚组中,2 mg/kg和10 mg/kg pembrolizumab组的PFS分别为14.9和17.3个月,均优于表达阳性率<50%亚组(10.4和12.7个月),更优于化疗多西他赛组的8.2个月。

与PD-1单抗在肺癌二线治疗上打败ORR只有9%的多西他赛不同是:如果PD-1抑制剂进入NSCLC一线治疗,所要面对的是标准的第三代含铂二联化疗方案,而含铂二联化疗方案的ORR大约在25%~35%,免疫治疗如果没有高度筛选获益人群想要超越这一疗效并非易事。

CheckMate-026(NCT02041533)是一项PD-1抑制剂nivolumab单药应用于晚期NSCLC一线治疗的开放随机对照Ⅲ期临床研究,入组患者共541例,试验组接受nivolumab 3 mg/kg静脉注射,每2周1次;对照组采用以铂类药物为基础的一线化疗。直到疾病进展、不能耐受毒性或完成6周期治疗,主要终点是PFS。尽管该研究入组患者首先要经过PD-L1免疫组化检查筛选,但研究者将PD-L1阳性率入组的阈值设定得很低,只要≥5%即可,可谓信心满满。但遗憾的是,此项研究获得了一个阴性结果,nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS方面并未取得优势。因此,富集获益人群是免疫治疗进一步提高疗效的可能突破点之一。

KEYNOTE-024研究则要比CheckMate-026研究谨慎得多,其对患者的选择设定了较高的门槛,要求PD-L1阳性表达率≥50%。2016年6月16日默沙东制药公司发布消息,KEYNOTE 024研究在PD-L1高表达患者中已经达到了主要终点PFS和次要终点OS,pembrolizumab的治疗效果胜出一线化疗,独立数据监测委员会因此建议试验终止。

对比CheckMate-026和KEYNOTE-024两项研究可见,选择PD-L1阳性患者可能是PD-1抑制剂一线治疗NSCLC的基本策略之一,KEYNOTE-024研究设定的PD-L1阳性门槛似乎也更加合理。但是,PD-L1不像其他基因突变靶点那样专一性强,有些PD-L1阳性患者对免疫治疗反应不佳,而有些PD-L1阴性患者却能从免疫治疗中获益。现阶段,PD-1抑制剂一线治疗NSCLC超越铂类的临床尝试主要有两条道路:单打独斗或联合增效,单打独斗必须基于标志物富集潜在疗效较好的患者,而联合铂类增效则可适当降低选择患者的门槛。究竟哪种治疗策略更好仍然不得而知,需要通过大规模多中心随机对照研究来获得循证医学的证据。

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